En 1950, le premier championnat du monde de F1 a eu lieu. Deux des concurrents les plus sérieux étaient plus liés qu'ils n'en avaient l'air. L'Alfa Romeo dominant 158 'Alfetta' a été commandée par Enzo Ferrari alors qu'il était responsable du département course d'Alfa Romeo avant la guerre. La seconde était la 375 de Ferrari.
Les règles de l'organe directeur autorisaient deux types de moteurs différents, un moteur suralimenté de 1,5 litre ou un moteur 4,5 à aspiration naturelle. L'Alfetta s'est conformée à la première car elle a été conçue à l'origine pour les courses de voiturettes de la fin des années trente qui avaient un maximum de 1,5 litre. Le premier bolide de Ferrari, le 125 F1 125, était également équipé d'un moteur suralimenté, mais il n'était pas compétitif, de sorte que les travaux sur la 375 normalement aspirée ont commencé bientôt. Ferrari pensait que l'Alfa suralimentée et gourmande en essence pouvait être battue en raison du meilleur kilométrage du moteur V12 de 4,5 litres, moins puissant. Cette hypothèse s'est avérée exacte.
Froilan Gonzales a marqué la première victoire de Ferrari en F1 à Silverstone en 1951, brisant ainsi la position dominante d'Alfa Romeo. Alberto Ascari a remporté deux autres Grands Prix et il était toujours en lice pour le championnat avant le Grand Prix final à Barcelone. Les Ferrari y ont été devancées par les Alfettas à cause d'un mauvais choix de pneus et Ascari a terminé quatrième et deuxième du championnat derrière Juan Manuel Fangio d'Alfa Romeo. Dans le classement final, quatre des six premiers pilotes ont piloté des Ferrari, et Gonzales a terminé deuxième.
Après avoir remporté les deux premiers championnats de F1, Alfa Romeo s'est retirée du Grand Prix. Ferrari est ainsi devenue la seule concurrente sérieuse du championnat de 1952. L'organe directeur a décidé d'organiser les championnats du monde de 1952 et 1953 sous la réglementation F2 pour attirer plus de fabricants, laissant les 375 obsolètes. Les 375 n'ont pas été retirées du marché, mais modifiées avec un moteur légèrement plus petit et un empattement plus long pour l'Indy 500 1952. C'était assez désastreux avec deux des trois voitures qui n'ont pas réussi à se qualifier et l'autre qui n'a pas réussi à arriver à l'arrivée.