Les modèles 280S et 280SE de base ont la production mondiale la plus élevée, mais ils sont rares sur le marché américain aujourd'hui parce que la plupart des acheteurs nord-américains ont d'abord opté pour le V8, plus puissant, ou le modèle diesel, plus efficace.

Le numéro 280 désignait l'utilisation du nouveau M110 à double arbre à cames en tête (DACT) de 2,8 litres à haut régime et à six cylindres en ligne de la marque. Le modèle 280S à carburateur ultra-minimal n'a été vendu aux États-Unis qu'entre 1975 et 1976, avant de disparaître au profit du 280SE à injection en 1977. Équipée à la hâte de convertisseurs catalytiques à cylindres intégrés au collecteur d'échappement, la 280S, conforme aux spécifications américaines, n'a produit que 120 chevaux asthmatiques pour mouvoir près de deux tonnes d'acier allemand, contre 160 ch pour la version européenne. La 280SE offre une meilleure puissance de 142 chevaux, mais elle n'est toujours pas aussi puissante que les 180 chevaux de l'Europe et elle est encore un peu léthargique dans le trafic moderne.

La 280S est le cheval de trait le plus honnête de la gamme après la 300SD.  Connus pour accumuler des distances kilométriques égales à celles de la lune et du retour avec un minimum d'entretien, ils ont tendance à être un peu plus faciles à garder sur la route que la 280SE, en raison de son système de carburant plus simple et de l'absence relative de contrôle externe des émissions.