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Après avoir remporté les Championnats du monde de sport automobile en 1953, Enzo Ferrari a décidé de construire une petite série de spyder qui serait le fer de lance de la Scuderia pour la conquête du titre mondial. Ces voitures devaient être connues sous le nom de 375 PLUS pour lesquelles Aurelio Lampredi a développé un moteur V12 vraiment puissant de près de cinq litres tandis que Pininfarina s'occupait de la carrosserie. Les résultats ont été à la hauteur des attentes et la voiture a également triomphé à Agadir, Silverstone et Le Mans. Mais sa victoire la plus significative a été celle d'Umberto Maglioli à la Carrera Panamericana.
Quand Enzo Ferrari crée sa propre entreprise en 1947, il engage Gioacchino Colombo comme ingénieur en chef. Les deux avaient déjà travaillé ensemble lorsque Ferrari était team manager chez Alfa Romeo. La tâche de Colombo était de concevoir un nouveau moteur qui surpasserait le moteur Grand Prix 8 cylindres qu'il avait conçu pour Alfa Romeo avant la guerre. Les règles autorisaient un moteur suralimenté d'une cylindrée maximale de 1,5 litre ou une unité à aspiration naturelle d'une cylindrée maximale de 4,5 litres. La vaste expérience de Colombo en matière de suralimentation lui a permis de faire un choix compréhensible pour le premier.
Le moteur V12 de 1,5 litre de Colombo a propulsé la toute première Ferrari ainsi que toutes les Ferrari jusqu'en 1950, avec différentes cylindrées. C'était la première année de Formule 1 et le vainqueur du championnat était équipé d'un moteur conçu par Colombo. Malheureusement pour lui, c'est l'Alfa Romeo qui a remporté toutes les courses du championnat ; Colombo a été rapidement licencié après cette débâcle. Son remplaçant, Aurelio Lampredi, se propose de concevoir un tout nouveau moteur pour 1951. Ne faisant pas la même erreur que Colombo, Lampredi a choisi de concevoir un moteur V12 4,5 litres à aspiration naturelle.
Pour gagner du poids, le bloc-cylindres et les culasses ont été coulés dans un alliage léger. Chaque groupe de cylindres comportait un seul arbre à cames en tête, actionnant 2 soupapes par cylindre. Le moteur a été testé à fond en 1950 et prêt à affronter l'Alfa Romeos en 1951. Monté sur la Ferrari 375 F1, le V12 développe environ 350 ch. Bien que la puissance de l'Alfa Romeo n'ait pas été à la hauteur, l'économie de carburant de la 375 en a fait une concurrente sérieuse, ne perdant que le championnat dans la dernière course de la saison.
La performance de Ferrari et les changements de politique d'Alfa Romeo ont été les principales raisons du retrait de la firme milanaise des Grands Prix. Ferrari étant la seule équipe à disposer d'une monoplace compétitive, l'organe directeur du sport a décidé d'organiser les championnats de 1952 et 1953 selon les règlements de la Formule 2. Le moteur Lampredi est donc devenu obsolète pour les Grands Prix, mais sa carrière était loin d'être terminée. Le grand V12 a trouvé sa place dans une série limitée de Ferrari sportives, les 375 MM construites en 1953 et 1954.
Les premières voitures construites étaient équipées d'un moteur Tipo 102 de la configuration exacte du moteur Grand Prix. Pour des raisons de fiabilité, la plupart des voitures sont équipées d'un moteur Tipo 108 avec un alésage/course et un déplacement légèrement différents. Une partie du grand couple disponible a été sacrifiée par l'alésage plus gros, mais le moteur à régime plus élevé a produit une puissance similaire. Pininfarina a fourni la plupart des carrosseries pour les 26 exemplaires de 375 MM. Les plus courants étaient les corps des Spyder et des Berlinetta. Les cinq autres 375 MM construites ont été équipées de carrosseries sur mesure pour certains des clients les plus riches de Ferrari.
La plus belle heure de la Lampredi V12 sera celle des 24 Heures du Mans 1954, où une 375 Plus avec un moteur de 4,9 litres remporte la victoire finale. Dans les années suivantes, le moteur Lampredi n'a été utilisé que rarement, principalement pour propulser les voitures de route Ferrari les plus exclusives. Ironiquement, la longue carrière de la V12 fut finalement éclipsée par le succès du moteur Colombo que Lampredi avait été initialement chargé de remplacer.
